汤森路透提示2015年需重点关注的药物

    与2014年相比，预期今年将有更多有潜力的热销药物进入市场，这些药物2019年预测销售额多数在10亿～30亿美元之间，然而有3种药物的预测销售额将超过这一范围，分别为：百时美施贵宝的黑色素瘤治疗药物Opdivo，为56.84亿美元；再生元和赛诺菲用于治疗高胆固醇血症的Praluent，为44.14亿美元；诺华用于治疗慢性心力衰竭的LCZ-696，为37.31亿美元。

　　其他预期热销新药包括：辉瑞的Ibrance、Vertex的lumacaftor+ivacaftor、艾伯维的Viekira Pak、安进和Astellas的evolocumab、默克的Gardasil 9、大冢和Lundbeck的brexpiprazole、赛诺菲的Toujeo、诺华的Cosentyx。

　　抗癌的PD-1抑制剂

　　品种：Opdivo

　　Opdivo于2014年9月在日本上市。其于2014年12月下旬在美国获批，比2015年3月的PDUFA日期提前了3个月，用于治疗不能手术切除或病情恶化的转移性黑色素瘤，已在2015年2月上市。审批基于Ⅲ期CheckMate037试验所得数据。在该试验中，使用Opdivo后的整体缓解率为32%，与之相比，研究者所选择的化疗整体缓解率为11%。2014年9月，辉瑞向欧盟提交了一份治疗黑色素瘤的文件，并已接受加速评估。此外，2014年4月，用于治疗非小细胞肺癌（NSCLC）的滚动BLA已经在美国启动；早在2015年1月，Opdivo的一项Ⅲ期NSCLC试验已停止，因为与对照药物相比，它已达到了总生存期的优效性终点。

　　Opdivo的预测销售额从2015年的6.521亿美元增至2019年的56.84亿美元，其中有50.13亿美元来自日本之外的市场，如美国。

　　它将与默克公司的PD-1抑制剂Keytruda（pembrolizumab）竞争，后者在2014年加速进入美国市场，该年年初实施Ⅲ期试验，然后加速审批，9月上市。Keytruda在2019年的预测销售额达到34.66亿美元。同Opdivo一样，针对黑色素瘤治疗的欧盟审批正在进行中。2015年1月，默克宣布将加快向美国提供NSCLC的审批文件，预期将在2015年中期申请。2014年10月，FDA将Keytruda指定为突破性治疗用于NSCLC，可能会在2015年上市。

　　降胆固醇的两种PCSK9抑制剂

　　品种：Praluent和Evolocumab

　　赛诺菲/再生元和安进/Astellas的PCSK9抑制剂Praluent和Evolocumab，将竞争成为降胆固醇热销药物。Evolocumab在2014年8月首次领先，其时，它已成为首批向美国提交许可申请文件的两种药物之一。2014年11月，美国已收到此文件并对其实施评审，PDUFA日期为2015年8月27日；一份在2014年9月提交的针对血脂异常治疗的欧盟审批文件仍在进行中。一些Ⅲ期试验已证明Evolocumab治疗12周后降低胆固醇水平的能力。

　　然而，Praluent（2014年末向美国提交审批文件）在2015年1月再次领先，其时，文件获得优先评审权，PDUFA日期为2015年7月24日。该药还有其他优点，表现为在Ⅲ期试验中可降低不良心血管结局发生率，如心源性死亡、心肌梗死和卒中。欧盟在2015年1月也收到Praluent的评审申请文件。2019年，Praluent的预测销售额为44.14亿美元，Evolocumab为18.62亿美元。

　　慢性心衰革新药物

　　品种：LCZ-696

　　2014年第四季度，诺华已将这一血管紧张素受体肾胰岛素残基溶酶抑制剂的文件提交给美国和欧盟，以求获批用于治疗射血分数降低的慢性心力衰竭，预期将在2015年末获知审批决定。2014年11月，在欧洲对该药实施加速评估，这将明显缩短欧盟评审时程。

　　文件基于LCZ-696与依那普利相对比的PARADIGM-HF试验数据，已提前中止该试验。临床数据显示：与接受enalapril治疗的患者相比，接受LCZ-696治疗的患者生存时间较长，且未因心力衰竭而住院。5个月后（即2014年8月）的报告数据表明，LCZ-696在降低心血管死亡风险（降低20%）、因心力衰竭住院的风险（降低21%）和全因死亡率（降低16%）方面比enalapril有效。诺华计划在2019年或之后提交监管文件，将射血分数不变的慢性心力衰竭纳入药物的适应证。预计LCZ-696在2015年的预测销售额为1.109亿美元，2019年增至37.31亿美元。

　　治疗乳腺癌的CDK4/6药物

　　品种：IBRANCE

　　2014年8月，辉瑞公司就其周期蛋白依赖性激酶4和6（CDK4/6）抑制剂Ibrance向美国提交申请文件，用于患有ER+ HER2-晚期乳腺癌绝经后妇女的治疗，这些妇女既往未接受过全身性治疗。美国对文件实施加速审批，且该药将在2015年2月上市。Ⅱ期PALOMA-1试验（文件基于该试验）中，与来曲唑相比，Ibrance+芳香酶抑制剂来曲唑几乎使无进展生存期增加一倍。一项中期分析中，总生存期在数值上有所改善，但无意义，然而一旦生存期事件进一步增加，则还将实施一项随访分析，假定Ⅲ期数据和Ⅱ期试验结果一样好，则Ibrance有望成为这一治疗条件下的治疗选择。该药在2019年的预测销售额为27.56亿美元。

   囊性纤维化治疗药物

　　品种：lumacaftor/ivacaftor

　　2014年11月，Vertex公司已为lumacaftor/ivacaftor协同制剂的NDA和MAA提交了一份申请，用于12岁及以上囊性纤维化患者的治疗，这些患者的CFTR基因中有纯合子F508del突变。已获批对MAA实施加速评估，Vertex还请求在美国获得优先评审权；2015年1月，FDA批准了申请，并将PDUFA日期设定为2015年7月5日。这些文件受到Ⅲ期TRAFFIC和TRANSPORT试验结果的支持；这两项研究在2014年6月报告的集中数据显示已达到主要终点，这一主要终点是24周结束时，预期FEV1比例相对于基线改变的绝对值均值。

　　Lumacaftor/ivacaftor在2019年的预测销售额为2737亿美元，超过了Vertex的Kalydeco（ivacaftor），后者于2012年在美国和欧盟上市，预期在2019年的销售额为11.75亿美元。

　　丙肝口服药竞争激烈

　　品种：Viekira Pak

　　艾伯维的Viekira Pak是治疗丙肝的全口服无干扰素方案，该方案将NS3/4A蛋白酶抑制剂veruprevir、增强剂和NS5A抑制剂ombitasvir制成协同制剂，并与NS5B聚合酶抑制剂dasabuvir伴随给药。其Ⅲ期试验观察到95%～100%的治愈率，包括未接受过治疗和已接受过治疗的患者，以及患有代偿性肝硬化的患者。基于这些数据，方案在2014年12月获得美国许可，与或不与利巴韦林联合用药，用于治疗基因1型HCV。2014年5月向欧洲提出申请；欧洲国家对文件实施加速评估，且该药在2015年1月获得许可，用于治疗基因1型HCV，以及与利巴韦林联合给药，用于治疗基因4型HCV。预计该药将在2015年第一季度在欧洲上市，2015年将向日本提交申请文件。

　　每日最少服用4片的Viekira Pak方案将面临每日服用1片的Harvoni的激烈竞争；Viekira Pak在2019年的预测销售额为25亿美元，Harvoni为66.97亿美元。价格谈判在药物间的竞争中较突出，Viekira Pak进入市场的每疗程价格为83319美元，与之相比，Harvoni的价格为94500美元。此外，艾伯维表示将进一步降低价格：美国最大的药品福利管理者Express Scripts在2014年12月同艾伯维签署了一项协议，用Viekira Pak代替Harvoni，作为Viekira Pak的价格回报，据说在欧盟某些地区每疗程的价格介于51373～61000美元。随后，药品福利管理者CVS Health和医疗保险公司Anthem同Gilead签署了一项协议，以优惠价格相对于Viekira Pak优先供应Harvoni，预期这两项交易的交易额将包含这些优惠价格。

　　两种药物很有可能面临默克公司的其他竞争，后者宣布计划将加快开发丙肝联合制剂grazoprevir/elbasvir，并计划在2015年上半年向美国提交申请文件。预测grazoprevir/elbasvir将在2016年首次销售，2019年销售额为21.67亿美元。

　　HPV升级预防疫苗

　　品种：Gardasil 9

　　默克和赛诺菲公司在2006年将四价体Gardasil上市销售，成为预防HPV感染及相关癌症的首例上市疫苗，Gardasil销售额从该年的2.348亿美元增至2013年的18.31亿美元，但预计在2019年降至12.36亿美元。Gardasil 9是默克公司的非共价随访HPV疫苗，将HPV的预防类型从4种增至9种。临床数据表明，Gardasil 9在预防由4种共有HCV类型引起的癌症方面与原来的Gardasil一样有效，且在预防由其他5种HPV类型引起的癌症方面有97%的有效性。该药是唯一一种经FDA批准的对抗这5种HPV类型的疫苗，可预防20%的宫颈癌。Gardasil 9于2014年12月在美国获得许可，计划将在2015年2月上旬上市，其提交给欧洲的申请文件正在接受评审。2019年，Gardasil 9的预测销售额为16.37亿美元。

　　精神分裂症和抑郁症新药

　　品种：Brexpiprazole

　　大冢和Lundbeck于2014年7月向美国提交口服5-羟色胺-多巴胺活性调节剂Brexpiprazole的申请文件，用于治疗精神分裂症以及抑郁症的辅助治疗。申请文件基于3项精神分裂症试验和4项抑郁症试验数据。2项Ⅲ期精神分裂症试验中，相对于安慰剂，4mg/天的用药使症状得到明显改善。其中一项试验中，2mg/天的剂量效应显著。2项Ⅲ期抑郁研究表明，药物剂量为2mg或3mg时有明显效应。2014年9月，该品种收到美当局评审文件，PDUFA日期为2015年7月11日；公司计划在2015年向欧洲提交申请文件。预期该药在2019年的销售额为13.53亿美元。

　　新甘精胰岛素制剂

　　品种：Toujeo

　　Toujeo为赛诺菲甘精胰岛素产品来得时的一种容积较小的制剂，为皮下注射剂，用于治疗1型和2型糖尿病。赛诺菲分别在2014年5月和2014年7月向欧洲和美国提交该药申请文件，2月25日已获FDA批准，预计将于第二季度在美国上市。2014年7月，其向日本提交申请文件。这些文件基于Ⅲ期EDITION试验项目所得数据，这些试验证明药物可使HbA1c相对于基线有所降低。

　　2013年，来得时的销售额为75.90亿美元，预计在2014年达到最高值82.68亿美元，然后逐渐降低至2019年的66.30亿美元。Toujeo的预测销售额不在这一范畴内，然而指定它们的销售额在2019年增至12.65亿美元。Toujeo将面临来得时生物类似药日益严峻的竞争，如礼来和勃林格殷格翰的Basaglar（Abasria），后者已获得许可，并将在美国、欧盟和日本上市。

　　银屑病IL-17拮抗剂

　　品种：Cosentyx

　　诺华的抗-IL-17A单克隆抗体Cosentyx于2014年12月在日本获得许可，用于治疗成年患者的银屑病和银屑病关节炎（对全身治疗应答不充分）。2015年1月，该药在美国和欧盟获得许可，用于治疗中度至重度斑块状银屑病，并计划进一步提交治疗银屑病关节炎、强直性脊柱炎和葡萄膜炎的申请文件。在中度至重度斑块状银屑病的4项Ⅲ期试验中，包括在FIXTURE研究中显示相对于Enbrel（依那西普）的头对头优效性方面，Cosentyx达到它的主要终点。

　　在多种抗银屑病IL-17拮抗剂（如礼来的ixekizumab和Amgen/Kyowa Hakko Kirin/AstraZeneca公司的brodalumab）中，该药是首例获得银屑病治疗许可的药物。Cosentyx的预测销售额从2015年的1.2亿美元增至2019年的10.82亿美元。

　　总结

　　这些潜在热销药，目前预期远高于2014年的预期，是否可预示药物开发或热销趋势尚待观察。需要关注的关键动态为：免疫肿瘤学抗癌方法的发展情况，如何竞争成为下一个重要的胆固醇药物，首创心力衰竭药物的市场准入情况，使用更加方便的HCV全口服治疗方案的市场准入情况。

　　Opdivo和Keytruda将在免疫肿瘤学领域上演竞赛，Praluent和Evolocumab将在胆固醇领域角逐，Gilead、AbbVie和默克将为占据HCV市场展开竞争。