生物类似药：2014全球审批政策与市场回顾

    近日，由诺华研发的安进抗癌药Neupogen生物类似药Zarzio得到美国FDA审评人员一致支持，很可能成为美国第一只上市生物类似药。根据预测，生物类似药售价比原研药低20～30%，十年共能节约2500亿美元。

　　生物类似药（biosimilar）的定义在不同国家间互有差异。美国FDA相关指南规定，生物类似药和原研药品之间应该无临床意义的差异。欧洲药品管理局EMA规定二者应该本质上是相同的生物物质。从生产过程可以看出，基因工程或细胞工程的任何一个批次的产品，都可以被认为是标准参考药品的生物仿制品。这是由于生产过程随着时间变化产品和参考药品相比会发生“漂移”，尤其是蛋白的糖基化水平。

　　成本可大幅缩减

　　为了将一种生物类似药投入市场，制造商必须展示详细的结构和功能特征，以及动物实验的毒性数据，还必须有比较免疫源性和药物动力学/药效学的临床研究数据，以证明该产品与参考药物非常相似或完全一致，并且是安全的、有效的。生物类似药可为患者、政府或保险公司节省费用。如红细胞生成素的仿制药能够降低35%到50%的成本。

　　2013年是生物类似药最辉煌的一年，其标志性事件是Celltrion公司和Hospira公司的英夫利昔单抗仿制药在欧洲上市。相比之下，2014年生物类似药的上市势头回归到了“正常”水平，其中有些产品的表现不如人意。

　　2014年英夫利昔单抗仿制药在欧洲上市引起业内的关注，原因很多。比如，这是多克隆抗体类的生物类似药首次在欧洲上市，而且也反映出了EMA在通过外推法取得仿制药物的适应症上的积极态度。所谓外推法，就是指如果生物类似药其与原始生物制剂高度相似并具有相似的药代动力学，则只需要安全性和有效性与原始药物相似的数据即可。其他适应症可不需获得实际证实。不过由于知识产权的纠纷，Celltrion公司和Hospira公司的仿制药暂时只能在欧洲几个小国家上市。这也表示，在欧洲单克隆抗体生物类似药的前景还不容乐观。

　　挪威在采用生物类似药方面一直是处于领先地位。目前在抗肿瘤坏死因子单抗的市场方面，品牌药对仿制药的竞争似乎不是很在乎。不过，随着2015年2月Celltrion公司和Hospira公司的仿制药在欧洲5国上市，这些品牌药厂家可能会感受到竞争的影响。2014年全球批准上市的12个生物类似药中还包括在加拿大上市的英利昔单抗（infliximab）仿制药。和EMA不同的是，加拿大没有批准仿制药用于治疗原研药的全部适应症。这可能会影响FDA在实施适应症外推法上的程度。

   药物仿制层级区分困难

　　2014年7月FDA接受了山德士公司的一个生物类似药申请，仿制的是安进的惠尔血（重组人粒细胞集落刺激因子）。这是FDA首次受理生物类似药的申请。最近FDA透露，其下属的肿瘤药物组将在2015年1月份组织审评。不过FDA至今还没有公布关于生物类似药和原研药之间的是否完全相同的比较指南。这个指南对美国生物制品，尤其是单克隆抗体的市场将产生很大的影响。

　　不过，有分析人士认为，可能很难区分“完全相同的仿制药”和“普通仿制药”，因为即使是普通的仿制药，其标准也是很高的。区分的办法可能有2种，但都不完善。一是规定完全相同的仿制药必须在分析指标上没有任何差异，而普通仿制药可允许非显着的差异。第二种办法是规定完全相同的仿制药必须通过临床研究证明完全有同样的各种疗效。目前EMA还没有“完全相同的仿制药”的条文。不过法国已经规定生物类似药和原研药在药店可视为无差别。

　　虽然EMA已在2014年9月批准了赛诺菲的甘精胰岛素Lantus的仿制药上市，但和其它国家的药监部门相比，EMA的管理并不宽松，它曾要求韩国Celltrion公司的赫赛汀仿制药增加临床研究。

　　“完全相同的仿制药”的命名问题也值得关注。WHO在2014年建议“完全相同的仿制药”采用相同的名字（如化学药名），但EMA和FDA，以及原研药厂和仿制药厂都倾向采用不同的名字。

　　多只药物临床疗效理想

　　从2014年各类生物类似药III期临床研究的结果看，单克隆抗体、胰岛素、促红细胞生成素和粒细胞集落刺激因子等的疗效都非常理想。当研发动力越来越大，原研药厂也在不断想方设法来保护他们的既得利益，2014年强生和安进公司在美国法庭上分别对山德士公司和Celltrion公司起诉，并获得了胜诉。由于法院的裁决和专利期限的延长，此前有分析人士认为，在美国生物类似药的上市可能会延长几年，但从诺华Zarzio的例子看来，美国第一只生物类似药上市的时间很可能提前。

　　过去几年里，生物类似药研发生产企业之间的合作在减少。不过2014年仍然有15个收购和合作事件。这些事件有不少发生在新兴市场。

　　从全球布局来看，目前除了俄罗斯、中国、中亚及非洲等地，其他地区基本已开放生物仿制药审批。截至2014年底，全球正在进行临床试验的生物类似药共有280只，年增长率为20%。其中欧洲、美国和印度共有57只。

　　未来发展褒贬不一

　　2015年注定是很重要的一年。统计数据表明，2011年之后最畅销的生物药专利将逐步到期，市值预计将达到1600亿美元，其中有连续多年销量排在全球前列的赛诺菲甘精胰岛素Lantus、安进的抗化疗药Neulasta等。因此，2015年生物仿制药潜在机会可能将达到峰值。

　　不过也有人认为，生物类似药上市进程可能会很慢，审评过程中FDA内部也存在分歧，预计再过10年才会比较顺畅。在临床使用上，不少医生对生物类似药的安全性和有效性仍然持怀疑态度，许多相关人员对生物类似药的概念仍然模糊不清。因此，未来生物仿制药市场的真实形势是否真有预测数据体现的那般美好，也只好让时间来证明了。